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TPD / PROTAC 5T35 案例：BRD4-MZ1-VHL 三元复合物

本案例演示如何在 Example 项目中，用 DeepTernary 对公开 PROTAC 体系 PDB 5T35 做一次完整三元复合物建模。5T35 是 MZ1 同时结合 BRD4 BD2 与 VHL:EloB:EloC 的晶体结构，分辨率 2.70 Å；它是 PROTAC 三元复合物建模的合适教学体系。

参考来源：

  • RCSB PDB：5T35，The PROTAC MZ1 in complex with the second bromodomain of Brd4 and pVHL:ElonginC:ElonginB，DOI 10.2210/pdb5T35/pdb。
  • Gadd et al., Nature Chemical Biology 2017：Structural basis of PROTAC cooperative recognition for selective protein degradation，DOI 10.1038/nchembio.2329。
  • DeepTernary 官方示例输入：output/protac22/5T35_H_E_759/。

1. 准备模型

进入顶部导航的 Model Zoo，确认 DeepTernary 卡片显示“已就绪”。如果未就绪，点击“下载模型”；如果已经就绪，普通用户点击“检查状态”只会刷新状态，不会强制重新下载。

步骤 1：Model Zoo 中 DeepTernary 模型已就绪

2. 准备 5T35 输入资产

推荐按官方示例拆分文件导入 7 个资产。这样最清楚，也避免用户在 full complex 里手工判断组件时选错。

人工操作时按页面上传：

  1. unbound_protein1.pdb、unbound_protein2.pdb 和可选的 complex.pdb 在 蛋白处理 页面上传；它们会进入蛋白/复合物结构资产。
  2. ligand.pdb、unbound_lig1.pdb、unbound_lig2.pdb 在 配体处理 页面上传；TPD 页面会按 ligand/mask PDB 资产复用。
  3. 如果从 full complex 出发，需要先在 蛋白处理 页面打开 3D 结构，定位 HETATM 配体组分，再用组件操作生成 TPD PDB 资产。
资产 文件 类型 TPD 页面用途
BRD4 BD2 POI unbound_protein1.pdb protein POI protein
VHL E3 complex unbound_protein2.pdb complex E3 protein
MZ1 degrader ligand.pdb ligand degrader ligand
POI binary ligand unbound_lig1.pdb ligand POI binary ligand PDB
E3 binary ligand unbound_lig2.pdb ligand E3 binary ligand PDB
POI mask unbound_lig1.pdb ligand POI ligand mask PDB
E3 mask unbound_lig2.pdb ligand E3 ligand mask PDB

说明：

  • binary ligand 是二元结构中的 anchor/warhead 小分子 PDB。
  • mask PDB 用于告诉 DeepTernary 如何把 PROTAC 两端与对应 anchor 对齐；本案例中 mask 与 binary ligand 使用同一个 PDB 文件。
  • 如果从 full complex 出发，可先在“蛋白处理”页上传 complex.pdb，预览后用组件选择工具定位配体、生成 TPD PDB 资产；但教学案例推荐直接使用上表拆分文件。

步骤 2：蛋白处理页可从 full complex 资产定位组件并生成 TPD PDB

配体资产会按来源分组展示。TPD 使用的 MZ1、binary ligand 和 mask 都应该能在“配体处理”页看到，后续可复制、下载或继续给下游流程使用。

步骤 3：配体处理页展示可复用配体资产来源层级

3. 选择 TPD 主输入

打开顶部导航 TPD / PROTAC，先填写主输入：

  1. 任务类型：选择 PROTAC。
  2. POI：选择 TPD case 5T35 BRD4 BD2 POI ...。
  3. E3：选择 TPD case 5T35 VHL E3 complex ...。
  4. Degrader：选择 TPD case 5T35 MZ1 degrader ...。
  5. 模型状态：确认 DeepTernary 已就绪。

步骤 4：选择任务类型、POI、E3 和 degrader

4. 选择 PROTAC 辅助输入并设置参数

继续填写 PROTAC 额外输入：

  1. POI binary ligand PDB：选择 TPD case 5T35 POI binary ligand PDB ...。
  2. E3 binary ligand PDB：选择 TPD case 5T35 E3 binary ligand PDB ...。
  3. POI ligand mask PDB：选择 TPD case 5T35 POI mask PDB ...。
  4. E3 ligand mask PDB：选择 TPD case 5T35 E3 mask PDB ...。
  5. 输出资产名称：建议写清楚体系和日期，例如 TPD case 5T35 BRD4-MZ1-VHL prediction verified 20260804。
  6. Seeds：本案例使用 8。默认生产建议 40；seed 越多，输出 ensemble 越多，运行时间也越长。
  7. GPU：保持“自动使用 worker 默认 GPU”。
  8. 禁用 ligand correction：保持不勾选。只有当你确认输入 ligand 坐标已完全适合 DeepTernary 且不希望修正时才勾选。
  9. 点击“提交 DeepTernary 任务”。

步骤 5：选择 binary ligand、mask、seeds 并提交任务

提交前检查“输入资产链”。这里应能看到 POI → E3 → Ligand，以及 PROTAC 的四个辅助 PDB 都已经选择。

步骤 6：提交前检查输入映射和摘要

5. 查看任务状态

提交后，任务会进入 TPD 页面中的“任务 / 结果”区域，也会出现在右上角任务中心。完成后状态应为 completed。

本案例已验证完成，任务输出：

  • 8 个 complex_pred_*.pdb。
  • 1 个 summary_*.csv。
  • 1 个 deepternary_stdout.log。

步骤 7：任务完成后查看任务状态和结果资产

6. 查看结果和判断候选

结果资产是 ternary_complex，不是单个蛋白或单个配体。推荐查看顺序：

  1. 先看结果资产链，确认 POI、E3 和 ligand 都是本次 5T35 输入。
  2. 下载 PDB ensemble，在三维工具中查看 BRD4、VHL 和 MZ1 的相对姿态。
  3. 下载 CSV 摘要，按 pred_p2_rmsd 和 clash_ratio 初筛候选。
  4. 需要解释界面相互作用时，把 PDB ensemble 或选定 PDB 作为复合物资产继续进入“相互作用分析”。

本次 8 seeds 的 summary 中，seed 7 排名靠前：pred_p2_rmsd ≈ 1.438，clash_ratio ≈ 0.035。这些指标只用于结构候选排序，不能解释为 DC50、Dmax 或降解活性。

步骤 8：查看候选 summary、PDB ensemble、CSV 和日志

7. 交互体验检查

本案例建议用户优先走“拆分资产上传 → TPD 页面选择”的路径，原因是：

  • POI、E3、degrader、binary ligand、mask 的来源层级清楚。
  • TPD 页面会把输入链和结果链放在同一页面，便于复查。
  • 输出是可复用 ternary_complex 资产，后续可进入相互作用分析。

如果从 full complex 手动拆组件，需要在蛋白处理页完成定位、聚焦和 TPD PDB 转存。这个路径适合作为补充，但要求用户知道哪一个 HETATM 组件对应 POI warhead 或 E3 ligand；不建议在新手案例中作为主流程。

8. 输出资产的层级管理

DeepTernary 输出不是普通蛋白，也不是普通配体；它是 ternary_complex 结构复合物资产。界面按三层管理：

  1. 任务来源层：例如 DeepTernary 任务 · 73462298，用于判断输出来自哪个计算任务。
  2. 资产层：例如 TPD case 5T35 BRD4-MZ1-VHL prediction verified 20260804，这是后续分析应引用的可复用资产。
  3. 个体层：资产内的单个 PDB、CSV、log 文件。PDB 个体可单选渲染到 TPD 三元复合物 3D 窗口；多个个体可多选后批量下载。

在 TPD / PROTAC → 三元复合物 页，上方的 DeepTernary 输出资产 下拉只列出 ternary_complex 输出资产。选择一个资产后，系统会默认渲染第一个 PDB 个体；在 输出资产 页可以展开任务来源、资产和个体文件，单选或多选个体进行操作。

步骤 9：在三元复合物页选择输出资产，打开资产或进入独立查看窗口

点击 独立查看输出 会打开专门的 TPD 输出查看窗口。左侧是资产内的 PDB/CSV/log 个体文件层，中央是 3D 结构窗口，右侧是链和 HETATM 组分定位区。PDB 个体可点击 渲染/定位 单独切换，勾选框用于多选后批量下载；右侧链和组分的 定位 会把 3D 视角直接拉到对应对象。

步骤 10：独立查看窗口按个体文件、3D 结构、链/组分三栏管理输出

在 输出资产 页，输出按 任务来源 → ternary_complex 资产 → 资产内个体 三层展示。这里适合批量检查一批 PDB ensemble，也可以单独下载 CSV 摘要和运行日志。单个 PDB 被选中或点击渲染后，会同步到上方三元复合物 3D 窗口。

步骤 11：输出资产页按任务、资产和个体文件分层管理

同一个 ternary_complex 也会在 蛋白处理 → 结构资产 中以 TPD 输出 / 三元复合物 来源层出现。点击“结构预览”会把该资产的 PDB 加载到蛋白 3D 窗口，随后可使用专注编辑窗口查看链、组分、配体、金属、水分子和表面等结构元素。这样可以把 TPD 输出当作结构复合物复用，但不会把它混入 POI/E3 输入选择器。

步骤 12：TPD 输出在蛋白处理页作为单独来源层复用，并可进入蛋白 3D 窗口

任务中心里的 查看 TPD 输出 只是入口：点击后会关闭任务浮层，跳到 TPD 页面并选中对应输出资产；不要在任务浮层里直接塞完整输出列表，否则会遮挡主工作区。

步骤 13：从任务中心进入 TPD 输出资产